L'histoire des Mixtèques déroule sur plusieurs millénaires puisque les premiers témoignages de son développement culturel datent d'environ 1500 av. notre ère, lorsque les villages de Yucuita et de Monte Negro ont commencé à prospérer.
Les Mixtèques étaient les peuples qui s'installèrent dans les régions montagneuses méridionales et le long des côtes adjacentes du centre de la Méso-Amérique, dans et autour de la vallée d'Oaxaca (dans l'actuel État du Mexique du même nom). Cette zone est divisée en plusieurs régions: Mixteca Baja (l'ouest et le nord-ouest d'Oaxaca) ; Mixteca Alta (l'est et le sud d'Oaxaca) ; et Mixteca de la Costa (les basses terres de la Côte pacifique).
À partir d'environ 1000 de notre ère, au début de la période postclassique, ils établirent une civilisation urbaine développée basée sur une fédération libre de cités-États, dont les plus célèbres étaient Coixtlahuaca, Teozacoalco, Tilantongo, Tlaxiaco, Tututepec, Yanhuitlan, Mitla et Yagul (seules les deux dernières nous sont parvenues sous la forme de ruines). Une fois installés dans l'ancien territoire de l'État zapotèque de la période classique, ils utilisèrent les anciennes tombes de la capitale zapotèque, Monte Alban, pour ensevelir leurs propres souverains avec tout leur apparat (la tombe la plus célèbre est la tombe N° 7). Ils construisirent aussi des sépultures ornées de peintures murales polychromes à Mitla, qui prit par la suite le surnom de "cité des morts". Leur histoire dynastique peut être retracée jusqu'en 692 de Notre Ere et comprend le légendaire Huit-Daim Griffe De Jaguar (1011-1063) de Tilantongo.
Huit-Daim Griffe de Jaguar dont le nom correspond à sa date de naissance est le chef mythique du XIe siècle des cités Mixtèques de Tilantongo (fondée en 875 de notre ère) et de Tututepec, dont les exploits sont rapportés dans les codices Nuttall, Colombino et Becker. Il fonda Tututepec au début du XIe siècle, près de la côte Pacifique, et régna (1030-1063) en compagnie de son demi-frère; avec qui il établit la seconde dynastie de la ville.
À partir de Tututepec, il conquit les villes mixtèques des environs de Mixteca de la Costa et de Mixteca Alta. Les codices décrivent ses cinq mariages, l'assassinat de son demi frère et sa prise de pouvoir à Tilantongo puis la fin de son règne lorsqu'il s'offrit en sacrifice.
Le codex Nuttall le représente en costume toltèque alors que ses courtisans portent des vêtements mixtèques. C'est pourquoi certains universitaires pensent qu'il cherchait la justification de son pouvoir par les Toltèques. Selon une théorie, il se rendit même à la capitale toltèque, Tollán (Tula), pour recevoir son anneau de nez en turquoise, symbole de haut rang.
Bien que conquis et soumis par les Aztèques au XVe siècle, leur culture exerça une profonde influence sur ces derniers, et en particulier la délicatesse de leurs poteries polychromes, leur maîtrise de la métallurgie et de l'orfèvrerie, ainsi que leur talent et leurs compétences artistiques dans l'élaboration des codex (sept des codex antérieurs à la conquête espagnole parvenus jusqu'à nous sont mixtèques).
Les divinités mixtèques étaient celles du panthéon de la Méso-Amérique centrale ; seule exception notable, ils appelaient leur dieu de la Pluie Dzahui.